INFORMATIE VOOR PROFESSIONALS
Introductie
Baarmoederhalskanker is de tweede belangrijke doodsoorzaak aan kanker onder vrouwen wereldwijd, met een schatting van ongeveer 500.000 nieuwe gevallen elk jaar. Een kwart eeuw geleden werd in Nederland de Papanicolaou-test geïntroduceerd, met als effect daling van het aantal baarmoederhalskanker met + 60% .Tegenwoordig worden vrouwen die in Nederland wonen en tussen de 30 en 60 jaar zijn elke 5 jaar uitgenodigd om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Ondanks het bevolkingsonderzoek, worden toch jaarlijks circa 600 gevallen van baarmoederhalskanker in Nederland vastgesteld.
Er zijn vele redenen voor dit aantal. Voor een deel betreft dit vrouwen boven de 60 jaar die niet of nooit gescreend zijn, omdat vrouwen die geboren zijn in 1933 of eerder nooit zijn uitgenodigd voor het laten maken van een uitstrijkje via het bevolkingsonderzoek. Voor een ander deel betreft het de groep vrouwen die wel in de leeftijdscategorie 30 - 60 jaar vallen. Deze gevallen hadden mogelijk voorkomen kunnen worden indien de deelname aan het bevolkingsonderzoek beter was geweest. Het belangrijkste probleem met het huidige bevolkingsonderzoek is namelijk het deelnamepercentage. Meer dan de helft van de vrouwen met baarmoederhalskanker blijkt nog nooit deelgenomen te hebben aan de screening. Het percentage van de opkomst ligt rond 65%. Ongeveer 5% van de vrouwen in de leeftijdscategorie 30 - 60 jaar kunnen niet deelnemen wegens zwangerschap, borstvoeding of uterusextirpatie. Dit betekent dat ongeveer de resterende 30% van de uitgenodigde vrouwen onbeschermd blijft, omdat deze vrouwen niet deel hebben genomen. Niet deelnemen aan het bevolkingsonderzoek kan beschouwd worden als een belangrijke risicofactor. De GGD probeert al jaren dit percentage naar beneden te brengen door extra voorlichting te geven en de doelgroep te benaderen. Ook in andere Europese landen is dit een probleem. De thuistest is tot nu toe de enige methode die effect heeft. Een thuistestpilot met 2.700 vrouwen, is eind 2004 uitgevoerd door VUmc i.s.m. de GGD Amstelland-De Meerlanden. Deze pilot leverde een respons van + 30% op. Met de huidige thuistest die VUmc i.s.m. GGD Gooi-Vecht , GGD Amsterdam, GGD Amstelland-de Meerlanden (voor dit gebied én /Kennemerland), GGD Almere (voor heel de provincie Flevoland), en de GGD Westfriesland (voor Hollandsnoorden) uitvoert, kan de bescherming van deze groep niet-deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek verbeteren.
Baarmoederhalskanker
Plaveiselcelcarcinoom is het meest voorkomend, gevolgd door adenocarcinoom. In 99% van alle baarmoederhalskanker is humaan papillomavirus aanwezig. De meeste gevallen van baarmoederhalskanker komt voor bij vrouwen rond de 50-55 jaar. Metastasering vindt meestal plaats naar lymfeklieren, bot, lever en long. Stadiering volgens International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) graderingsysteem is als volgt: stadium I: 80% overleving tot stadium IV: 7% overleving.
De premaligne afwijkingen
De premaligne afwijkingen worden als volgt aangeduid:
- CIN I = geringe dysplasie,
- CIN II = matige dysplasie,
- CIN III = ernstige dysplasie en/of carcinoma in situ.
Van de alle CIN III afwijkingen treedt in ongeveer 60% van de gevallen spontane regressie op. In ongeveer 10-30% van alle CIN III ontstaat een invasief carcinoom. Dit is leeftijdsgebonden, namelijk bij vrouwen jonger dan 30 jaar is het percentage van regressie hoog (76-92%). Hoe ouder een vrouw is, hoe minder kans op regressie van de afwijking. Progressie en persistentie van een CIN III laesie treedt alleen op bij vrouwen met een persisterende hoog-risico HPV infectie.
Humaan Papillomavirus
Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV). Er zijn circa 115 types bekend, hoewel niet alle HPV-types baarmoederhalskanker veroorzaken. De types die baarmoederhals-kanker veroorzaken worden ook wel hoogrisico HPV genoemd en zijn van mucosale type (type 16 en 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 en 82. Potentieel 26, 53 en 66). Typen 16 en 18 zijn de meest frequent voorkomende types.
HPV bestaan uit circulair dubbelstreng DNA. Het virale genoom wordt verdeeld in 3 gebieden, namelijk:
• Early region : hier bevinden zich de genen die noodzakelijk zijn voor de DNA-replicatie en de cellulaire transformatie (E1, E2, E4 t/m E7).
• Late region : L1 -L2 genen, coderend voor de virale capsiden ( = eiwitmantel). Capside is het omhulsel van een virus. Binnen de eiwitmantel zit het genetisch materiaal opgesloten. Om een cel te besmetten verlaat het genetisch materiaal te eiwitmantel om zich binnen de cel te vermenigvuldigen .
• Regulatory region : dit bevat onder meer informatie over de controle op transcriptie en replicatie.
Productieve infectie
Veel HPV types geven slechts laaggradige CIN laesies (productieve infecties). De infectie kan echter ook geheel subklinisch verlopen. Deze laesies zijn over het algemeen goedaardig. HPV infecteert de basale lagen van het epitheel. De levenscyclus van HPV is afhankelijk van de differentiatie van het epitheel. HPV vermenigvuldigt zich in de suprabasale lagen en in de buitenste, uitgedifferentieerde cellagen worden de capside-eiwitten geproduceerd, waarna de virionen vrijkomen tegelijkertijd met het gebruikelijke loslaten van de afgeplatte oppervlakte cellen van het epitheel. Ongeveer 80% van deze infectie klaart na verloop van tijd, en de laesies zullen daarmee ook verdwijnen. Of het virus mogelijk latent in de basale lagen van het epitheel aanwezig blijft, en op een later tijdstip de infectie kan reactiveren, is weinig bekend [Doorbar; 2006]. Dit geldt voor veel virussoorten.
Persisterende en transformerende infectie
In sommige gevallen kan een chronische, persistente HPV infectie aanwezig blijven in het epitheel. Wanneer deze persistente infectie van productief omvormt tot transformerend, wat gepaard gaat met deregulatie van de normaalgesproken differentiatie-afhankelijke expressie van de virale genen, met name het optreden van E6 en E7 expressie in de basale cellen, kunnen ernstige dysplasia (hooggradige CIN laesies) en carcinoma (in situ) ontstaan. Hiervan zal 30% in CIN 3 veranderen en 40% van CIN 3 zal uiteindelijk in kankercellen veranderen. De virale E6 en E7 eiwitten spelen een cruciale rol bij de initiatie van de carcinogenese, en zijn bij bepaalde vormen van HPV-gemedieerde kanker ook belangrijk voor het onderhouden van het getransformeerde fenotype. De virale E6 en E7 eiwitten kunnen interfereren in apoptose (p53, Bak) en celcyclus (pRb) mechanismen van de gastheercel, en zijn daarmee betrokken bij de groei- en delingsdysregulatie van de geïnfecteerde cel. Naast E6 en E7 zijn echter additionele (epi-) genetische factoren zijn nodig voor de progressie van de ontregelde cellen naar maligne afwijkingen [Snijders et al. 2006; Doorbar; 2006]. Wat de redenen zijn van het ontstaan van slecht gereguleerde E6-E7 expressie in prolifererende cellen is nog onbekend. Wel is het aannemelijk dat het verdwijnen van een 'controle-laag' in de groeiregulatie de cel veel kwetsbaarder maakt voor verdere schade. Dit staat hieronder toegelicht.
HPV-eiwitten E6 & E7
Belangrijk zijn de E6 en E7 genen. E6-eiwit van het HPV kan zich binden aan het cellulaire eiwit p53 en aanzetten tot degeneratie van het p53 product. Het eiwit p53 is een tumorsuppressor en is betrokken bij de groei- en delingsregulatie. E7-eiwit van het HPV remt het retinoblastoma eiwit Rb. Het Rb-eiwit heeft een celcyclus-regulerende werking. Het effect van E6 en E7 expressie en dus de uitschakeling van p53 en pRb, leidt er bij een HPV infectie toe dat suprabasale cellen, die eigenlijk tot differentiatie waren voorbestemd, opnieuw in S-fase gaan. Het virus heeft namelijk de DNA-synthese van de gastheer nodig voor virale replicatie. Mocht E6-E7 op de verkeerde plek tot expressie komen (in delende cellen), dan leidt de afwezigheid van p53 ertoe dat eventuele ontstane DNA-schade niet tijdig wordt gerepareerd en zodoende wordt doorgegeven in de dochtercellen. Hierdoor ontstaat genetische instabiliteit. Daarnaast leidt de afwezigheid van pRb tot ongecontroleerde celgroei. Met andere woorden, de cel krijgt niet meer het signaal om te stoppen met delen, met carcinoom als gevolg.
Follow-up pakket
De vrouwen die HPV-positief zijn volgens de Hybrid Capture-2 test, zullen van ons een follow-up pakketje ontvangen. In het pakketje zit een uitslagbrief van de test, een groene laboratoriumkaart met haar gegevens (o.a. haar unieke CSS-nr), absorbeerdoekje en absorbeerzakje met daarin een buisje met vloeistof. (het buisje is ook al voorzien van de gegevens van de vrouw). Het is de bedoeling dat de desbetreffende vrouw dit pakketje meeneemt naar haar huisarts (of gynaecoloog in sommige gevallen). De huisarts zal dan én een uitstrijkje maken én de HPV-test nogmaals afnemen.
Er zijn verschillende mogelijkheden voor het afnemen van een HPV-test:
1) Mocht de huisarts voor het uitstrijkje een dekglaasje gebruiken, dan kan de huisarts ná het kwastje over het dekglaasje gesmeerd te hebben, het uiteinde van het kwastje afknippen en in het bijgeleverde hc2-buisje stoppen (zie hieronder). De huisarts kan het uitstrijkje, de HPV-test én de groene labkaart (voorzien van eigen stempel) opsturen naar eigen laboratorium.
2) Mocht de huisarts gebruik maken van ThinPrep of Cytyc, dan is het niet nodig om nog de hc2-buis te gebruiken. Wél moet weer gebruik worden gemaakt van de groene laboratoriumkaart. Op deze labkaart dient aangegeven te worden dat de aanvrager een HPV-test én een uitstrijkje wil aanvragen. Ook dit kan opgestuurd worden naar eigen laboratorium.
Na het uitstrijken het uiteinde v/d kwast afwippen en in het hc2-buisje stoppen.
Frequent Gestelde Vragen over hrHPV
• Wat betekent een positieve hrHPV test?
• Hoe vaak komt het voor?
• Hoe krijg je het?
• Wat is de kans dat het virus bij de volgende test weg is?
• Is het sexueel overdraagbaar?
• Is het schadelijk voor mijn zwangerschap?
• Waarom moet mijn normale uitstrijkje herhaald worden?
• Waarom wordt ik verwezen naar de gynaecoloog, nu na 24 maanden mijn uitstrijkje nog normaal is met een positieve hrHPV test?
• Hoe kan het behandeld worden?
• Waar kan ik meer informatie krijgen over hpv?
ANTWOORDEN
1. Ik heb een een positieve hrHPV test? Wat betekent dat?
• Bij de meeste vrouwen (80%) zal het lichaam het virus hebben opgeruimd na 1,5 jaar – 2 jaar.
• Alleen de kleine groep vrouwen bij wie na deze periode het virus nog niet weg is, heeft een verhoogd risico op afwijkingen van de baarmoedermond.
• Deze afwijkingen zijn gemakkelijk te behandelen door de gynaecoloog.
• Alleen wanneer deze niet behandeld wordt, kan baarmoederhalskanker ontstaan.
2) Hoe vaak komt een hrHPV infectie voor?
• In het BVO 30-60 jaar is +/-5% geïnfecteerd
• 80% van alle vrouwen heeft op 60-jarige leeftijd een ooit hrHPV infectie gehad. Het overgrote deel hiervan is ‘ hrHPV negatief' met de gebruikelijke test. Zie 4.
• Echter de infectie zelfs is meestal ongemerkt geweest
• Bij 80% heeft het lichaam het na 1 ½ - 2 jaar zelf opgeruimd
3) Hoe loop je een hrHPV infectie op?
• hrHPV wordt overgedragen door sexueel contact
• Echter andere manieren van besmetting zijn niet uitgesloten, inclusief endogene reactivatie
4) Wat is de kans dat het virus bij de volgende test weg is?
• Bij 45% van de vrouwen heeft het lichaam het na een ½ jaar zelf opgeruimd,
• 60% na 1 jaar,
• 70% na 1 ½ jaar,
• 80% na 2 jaar.
5) Ik lees dat het sexueel overdraagbaar is, maar ik heb al 25 jaar een monogame relatie? Hoe kan het dat ik het virus heb?
• HrHPV kan onder de drempelwaarde van de test aanwezig zijn en vormt dan geen risico op afwijkingen aan de baarmoedermond.
• Bij daling van het weerstandsvermogen kan het weer de kop op steken (vergelijk koortslip)
• Hierdoor kan men van een positieve hrHPV test niet concluderen dat hrHPV is opgelopen door buitenechtelijk contact
6) Is hrHPV schadelijk voor mijn zwangerschap?
• Nee, er is geen bewijs dat hrHPV het beloop van de zwangerschap beïnvloed.
7) Waarom moeten mijn normale uitstrijkje en hrHPV test herhaald worden, terwijl mijn uitstrijkje toch normaal is (Pap 1)?
• Meestal zal het lichaam het virus hebben opgeruimd bij de volgende herhaling.
• Maar bij de kleine groep vrouwen waarbij dit niet gebeurt, is er een verhoogde kans op het ontstaan van afwijkingen aan de baarmoedermond.
• Deze zijn gemakkelijk te behandelen maar bij achterwege blijven van een lisexcisie kan progressie optreden en baarmoederhalskanker ontstaan.
• Het risico met een enkele positieve hrHPV test en normale cytologie is duidelijk hoger dan alleen normale cytologie. Dit geldt ook voor positieve thuistest en normale cytologie. Het advies is dan herhalen na 12 mnd en zonodig nog eens na 12 mnd.
8) Waarom wordt ik verwezen naar de gynaecoloog als na 24 maanden mijn uitstrijkje nog wel normaal maar met een positieve hrHPV test?
• De kleine groep vrouwen die na 24 maanden nog steeds een hrHPV infectie hebben maar een normaal uitstrijkje, worden verwezen naar de gynaecoloog om afwijkingen aan de baarmoedermond uit te sluiten die gemist zouden kunnen zijn met het uitstrijkje.
9) Hoe kan een hrHPV infectie behandeld worden?
• Momenteel is er geen behandeling voor een hrHPV infectie.
• Meestel (80%) ruimt het lichaam het virus zelf op.
• Indien het virus afwijkingen aan de baarmoedermond veroorzaakt, kunnen deze goed behandeld worden door de gynaecoloog.
• Doorgaans is na behandeling het virus niet meer aanwezig
10) Waar kan ik meer informatie krijgen over hpv?
• De hpv telefoonlijn 020 - 444 0102 van het VUmc kan informatie sturen over de meest gestelde vragen over hrHPV. De HPV telefoonlijn is bereikbaar op ma, di, do en vrijdag van 09:00 - 17:00 en op woensdag van 13:00 - 17:00.
